商业部门饲料产品质量管理试行办法

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商业部门饲料产品质量管理试行办法

商业部


商业部门饲料产品质量管理试行办法
商业部


第一章 总 则
第一条 为了明确饲料产品的质量责任,维护用户的合法权益,促进畜牧业的发展,根据国务院发布的《工业产品质量责任条例》和有关规定,特制定本办法。
第二条 饲料产品质量,是指国家的有关法规、质量标准和双方在合同中规定的有关产品的适用性、安全性和其它特性的要求。
产品质量责任,是指因产品质量不符合规定,给用户造成损失后应承担的责任。
第三条 各级商业、粮食、供销部门以及从事商品饲料生产、储运、销售的企业,都必须认真执行《工业产品质量责任条例》和国家有关规定,接受标准化管理部门对产品的质量监督,并依本办法的规定,加强饲料产品质量管理工作。
第四条 饲料产品质量管理任务是:饲料企业应经常了解畜牧饲养业对饲料的需要,教育职工树立“质量第一”的思想,贯彻执行产品质量标准,建立严密、协调、有效的质量保证体系,采用科学方法,控制影响产品质量的各种因素,努力生产质量好、适销对路、用户满意、经济效益
高、有竞争能力的产品。

第二章 原 料
第五条 饲料企业采购、调拨、兑换的各种饲料原料,有国家标准的,执行国家标准;没有国家标准而有专业(部)标准的,执行专业(部)标准;没有国家标准或专业(部)标准而有地方标准的,执行地方标准;没有上述标准的,由企业根据确保产品质量的原则确定。
第六条 原料入厂时,必须按批次严格验收,弄清名称、品种、数量、等级、供货单位、质量指标、包装等情况。常用品种经过感官检验,无异常时,每批抽取一个样品存库备查。新产品或有异常现象的常用品种,要抽样分析。质量合格的方能使用。
第七条 凡有霉变、污染等不符合饲料卫生标准的原料,饲料企业不得用于加工饲料。
饲料厂使用的饲料添加剂和以治疗为目的的药物,必须符合国家的有关规定。
第八条 各种饲料原料必须分仓和分垛储存,加强保管检查,防止霉变、虫蛀、鼠啮。原料仓库禁止存放农药、化肥及其它有害、有毒物品。各种饲料添加剂要按规定要求储藏,标明有效期限。使用时注意推陈储新。

第三章 配方设计
第九条 饲料企业的配方设计人员,要由具备中专以上文化水平的专业人员或经过培训考试合格的人员担任。饲料配方设计要符合质量标准,讲求经济效益,并要遵循科学、实用、经济、卫生的原则。
第十条 饲料企业设计的配方,要经过上级主管部门审查批准后方能使用。企业在不降低营养指标、不影响饲养效果前提下,可以适当调整原料组成及配比。

第四章 生产过程
第十一条 饲料厂的清理工序要随时注意清除金属杂质和其它杂质;粉碎工序要随时检查粉碎粒度,以保证产品质量。
第十二条 饲料厂要严格按照配方生产,并制定批量配料表,不准随意变更原料品种及配比数量。预混合饲料在更换品种时,要科学安排换批顺序,注意做好必要的清理工作,防止生产过程中交叉污染。生产饲料用的药物,要有专人负责接收、配料、盘存,严防差错。
第十三条 计量设备及器具要定期检验,没有合格证的计量设备及器具不准使用。
第十四条 饲料厂的混合机要定期测试,确定最佳搅拌时间,确定物料的添加顺序,以利混合均匀。
第十五条 饲料厂的制粒工序要根据物料水分和蒸汽温度、压力,随时调节物料流量和蒸汽流量,要重视制粒前的调质处理和制粒后的颗粒冷却,以保证颗粒饲料质量。
第十六条 饲料厂要建立健全管理制度,明确各工序、各岗位的工作质量指标和操作规程,并严格执行。

第五章 饲料包装与标记
第十七条 饲料产品包装必须符合饲料质量和安全、卫生的要求,适于保存,方便运输和使用。
第十八条 饲料产品的外包装要有标签。标签内容包括:产品名称、产品登记编号、批号、净重、出厂年月日、厂名、厂址等。预混合饲料要注明有效期。
对长期供应户或散装运输的配合饲料,经双方协商可免贴产品标签,但需附上产品合格证。
第十九条 各类饲料产品应有产品说明书。说明书内容包括:产品名称、等级、原料组成、主要营养成分及保证值、添加剂的组成成分及保证值、饲用对象、使用方法及注意事项、产品有效日期、包装规格与重量、饲料厂名称、地址等,加药饲料应说明药品名称及含量。
标签可以代替产品说明书,但需要增添说明书中的内容。
第二十条 饲料产品经检验合格,有出厂合格证的方能出厂,没有出厂合格证的不准出厂。

第六章 储存与销售
第二十一条 各种饲料产品均应分品种储存,加强保管检查。对于生物学效价降低的产品,需补足应含成份,方可出售。
第二十二条 不合格的、霉烂变质的饲料产品,不准销售。对成品库收集起来的散落混杂料,不得当做成品销售。
第二十三条 饲料企业要建立定期召开用户座谈会和坚持走访用户制度。要通过各种渠道调查饲料产品使用效果和经济效益,了解产品存在问题和用户意见,不断改进配方,提高产品质量。对已经售出的不合格产品,要负责包退、包换。

第七章 质量管理
第二十四条 饲料企业主管部门负责本系统饲料产品质量管理工作。其职责是:在授权范围内,制定或参与制定企业内控产品质量标准及有关规章制度,负责产品质量的监督管理,监促企业保证产品质量,完善质量保证系统。
第二十五条 饲料企业要有一名领导抓质量管理工作,对产品质量负全部责任。县以上饲料公司、预混合饲料厂和年双班产量二万吨以上的饲料厂,要设质量检查机构;年双班产量低于二万吨的饲料厂,要设专职或兼职质量检验员,负责质量管理工作。
质量检验员必须经过技术考核,报主管部门批准,发给饲料检验员证书,才能行使职权。
第二十六条 质量检验员负责签发产品的出厂合格证,向经理(厂长)报告产品质量方面存在的问题、处理意见等。对不符合质量标准的原料,对不合格的产品,质量检验员有权制止进货,禁止出厂。
质量检验员在质量问题上同经理(厂长)有分歧时,应报上一级主管部门仲裁。
第二十七条 省级饲料主管部门应建立中心化验室,配备大专以上文化水平的化验人员。化验人员的主要任务是:
(一)指导和帮助企业建立健全产品质量检验制度,正确执行国家规定的统一的检验方法;
(二)制定各地校验常规检化验项目的标准样品,培训基层化验人员,校准分析结果与方法,协助质量监督部门对企业产品质量争议进行仲裁检验;
(三)承担预混合饲料产品的分析检验,对本系统配合饲料产品进行重点抽检;
(四)负责优质产品各项指标的分析、鉴定,参与质量检查评比。
第二十八条 年双班产量二万吨以上的配合饲料厂、预混合饲料厂及市、县饲料企业建立化验室,化验员需具备中专以上文化水平或经过培训考试合格的人员担任,其主要任务是:
(一)负责原料和饲料产品的常规分析,定期测定粒度和混合均匀度,制定本地(厂)常用饲料原料成份表;记录各类分析数据、报表。
(二)负责分析中间物料状况,配合生产管理人员检查各工序的工作质量,分析出现问题的原因,不断提出改进措施。
(三)抽取并保存各种样品,参加质量检查评比等工作。

第八章 奖励与惩罚
第二十九条 企业奖励制度要体现“质量第一”的方针,把保证饲料产品质量,作为评定综合奖的首要条件。对在质量管理和提高产品质量上做出显著贡献的先进集体和个人,企业主管部门要根据有关规定给予荣誉奖和物质奖。
对被评为省级或部级优质产品,可按有关规定申请优质产品奖。
第三十条 企业主管部门对于管理混乱、产品质量长期低劣或出现重大质量事故的企业,要限期改进。在规定时间内仍达不到要求的,应令其停产整顿。在整顿期间,企业主管部门视不同情况,可扣发企业负责人和职工的奖金、工资。
第三十一条 对于违反《工业产品质量责任条例》和国家有关规定的,企业主管部门应协助有关部门按《工业产品质量责任条例》第二十四条、第二十五条、第二十六条规定处理。
第三十二条 生产、销售企业对已经售出的不合格产品,除负责包退、包换外,确因饲料中含有毒有害物质造成畜禽死亡的,应负责赔偿经济损失。赔偿经济损失一万元以上的,要报省级饲料企业主管部门和商业部饲料局备案。

第九章 附 则
第三十三条 本办法没有规定的事宜均按《工业产品质量责任条例》及国家的有关规定执行。
第三十四条 本办法由商业部负责解释。
第三十五条 本办法自发布之日起试行。



1987年7月1日
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大连市道路货运市场管理规定

辽宁省大连市人民政府


大连市道路货运市场管理规定

(2012年9月29日大连市人民政府令第120号公布)


第一章 总 则

  第一条 为了加强道路货运市场管理,保障道路货运市场有关各方当事人的合法权益,促进道路货运市场健康发展,根据《中华人民共和国道路运输条例》、《辽宁省道路运输管理条例》及有关规定,结合本市实际,制定本规定。
  第二条 在大连市行政区域内从事场地道路货运市场经营及网络道路货运信息服务,适用本规定。
  第三条 本规定所称场地道路货运市场经营,是指以场地为依托,为货运站、货运代理、货运配载、仓储保管、装卸理货、货运信息服务(以下统称道路货运服务及其相关业务)经营者提供服务的活动;所称网络道路货运信息服务,是指以网络为依托,建立公共货运信息服务平台,为道路货运服务及其相关业务经营者发布道路货运信息提供服务的活动。
  第四条 大连市交通主管部门是本市道路货运市场的主管部门,其所属的道路运输管理机构负责全市道路货运市场日常管理工作,并对中山区、西岗区、沙河口区、甘井子区、高新技术产业园区的道路货运市场履行具体的监督管理职责;其他区和(市)县交通主管部门是本行政区域内道路货运市场主管部门,其所属的道路运输管理机构履行具体的监督管理职责。
  具有行政管理职能的市政府派出机构,负责管理范围内道路货运市场监督管理工作。
  市及区(市)县政府有关部门,按照各自职责,负责与道路货运市场监督管理有关的工作。
  第五条 道路货运市场发展应当遵循政府引导扶持、社会投资建设、经营者自主经营的原则。
  鼓励道路货运市场实行规模化、集约化、信息化经营。
  第六条 鼓励依法成立道路货运市场行业协会。道路货运市场行业协会应当加强行业指导和行业自律,规范经营行为,培训从业人员,调解内部争议,维护会员合法权益,促进行业健康发展。

第二章 共同规定

  第七条 申请从事道路货运市场经营,属于场地道路货运市场的,应当依法办理经营手续;属于网络道路货运信息服务的,应当自取得营业执照之日起三十日内到道路运输管理机构办理备案手续。
  第八条 道路货运市场经营者应当在其营业场所或者网络道路货运信息服务平台主页面、经营活动主页面的显著位置公示道路运输经营手续或者备案证明,使用场地或者货运信息服务平台的单位和个人名称、所处位置或者地址,投诉举报电话,属于场地道路货运市场经营的,还应当公示收费项目及标准,标明紧急疏散通道的位置等。
  第九条 鼓励从事道路货运服务及其相关业务的单位和个人使用道路货运市场经营或者发布信息。
  从事道路货运服务及其相关业务的单位和个人,应当依法到道路运输管理机构办理行政许可或者备案手续,其中依法需要办理备案手续的,应当先到工商行政部门办理营业执照。
  第十条 道路货运市场经营者可以为使用市场的单位和个人提供下列服务:
  (一)代为办理道路运输许可证、备案证明、营业执照等有关手续;
  (二)代为发布各类道路货运业务信息;
  (三)指导建立安全管理制度和业务工作规范;
  (四)为承运货物的单位和个人提供道路运输管理机构制定的统一格式的运单;
  (五)开展或者组织从业人员参加有关业务培训;
  (六)其他服务项目。
  第十一条 道路货运市场经营者应当与使用市场的单位和个人签订道路货运市场经营合同及安全、诚信经营承诺书。
  道路货运市场经营合同示范文本由市交通主管部门会同市工商行政部门制定。
  第十二条 道路货运市场经营者应当遵守下列规定:
  (一)查验要求使用市场的单位和个人的有关手续,拒绝无手续或者手续不全的单位和个人使用市场;
  (二)建立使用市场的单位和个人诚信档案和投诉、举报处理制度,配合有关部门对投诉、举报和争议纠纷进行调查和处理;
  (三)督促使用市场的单位和个人使用全市公共物流信息平台和道路货运行业诚信信息系统;
  (四)保护使用市场的单位和个人商业秘密,非经交易双方同意,不得向第三方披露;
  (五)按照规定向道路运输管理机构提供有关数据、统计材料,配合道路运输管理机构的监督检查。
  第十三条 单位和个人发运货物,应当使用市道路运输管理机构制定的统一格式的运单,一车一单,承运货物的单位或者个人应当随车携带。

第三章 场地道路货运市场管理

  第十四条 市交通主管部门应当会同市发展改革、规划等部门,编制全市场地道路货运市场专项规划,报市人民政府批准后,纳入城乡建设总体规划。
  任何单位和个人不得擅自占用规划确定的场地道路货运市场建设用地或者改变其用途。
  第十五条 从事场地道路货运市场经营,应当依法建立健全安全生产责任制,制定安全生产事故应急预案并报道路运输管理机构备案。
  第十六条 场地道路货运市场经营者应当在市场出口设置车辆检查点并配备安检仪,对驶出市场车辆进行检查,防止承运货物与运单不一致、超限、超载、未采取防止货物脱落或者扬撒措施,以及违反国家有关规定运输限运、禁运物品的车辆驶出市场。
  使用场地道路货运市场的单位和个人应当确保发、承运的货物与运单一致,不得使用未取得运输许可的车辆运输限运、禁运物品,不得在普通货物中夹带限运、禁运货物。
  第十七条 场地道路货运市场经营者应当督促使用市场的单位和个人按照货物的性质、保管要求对货物分类存放,不得存放易燃、易爆、有毒物品。

第四章 网络道路货运信息服务平台管理

  第十八条 从事发布道路货运信息服务的信息平台,其经营者应当建立交易规则、交易安全保障、交易参与方权益保护、不良信息处理等网络交易平台管理制度,并在信息平台上公布。
  第十九条 网络道路货运信息服务平台经营者应当保证信息平台正常运行,为使用平台从事道路货运及其相关业务的单位和个人提供安全可靠的交易环境,并为交易各方提供诚信查询服务。
  第二十条 网络道路货运信息服务平台经营者及使用平台从事道路货运服务及其相关业务的单位和个人,应当保证所提供信息的真实、准确。平台经营者发现使用平台的单位和个人有虚假宣传行为时,应当及时阻止并停止对其提供服务。
  网络道路货运信息服务平台经营者对使用平台的单位和个人未取得道路运输经营许可或者备案手续的,应当停止为其提供服务。

第五章 监督检查

  第二十一条 道路运输管理机构应当加强对道路货运市场的监督检查,建立、健全日常与定期检查相结合的制度,实施监督检查时应当严格按照职责权限和法定程序进行。
  第二十二条 道路运输管理机构应当对道路货运市场的经营行为、安全生产、服务质量等进行定期考核,考核结果向社会公布。
  道路货运市场的考核办法由市交通主管部门制定。
  第二十三条 道路运输管理机构应当建立道路货运市场投诉、举报处理制度,公开投诉、举报电话号码、通讯地址及电子邮件信箱。接到投诉、举报后,应当在七个工作日内答复投诉人或者举报人。

第六章 法律责任

  第二十四条 违反本规定的行为,依照《中华人民共和国道路运输条例》、《辽宁省道路运输管理条例》和《道路货物运输及站场管理规定》的规定处罚;《中华人民共和国道路运输条例》、《辽宁省道路运输管理条例》和《道路货物运输及站场管理规定》没有规定的,由道路运输管理机构按照下列规定处以罚款:
  (一)违反第七条、第九条规定未到道路运输管理机构办理备案手续的,责令限期改正,逾期未改正的,处二千元以上一万元以下罚款;
  (二)违反第八条、第十一条第一款、第十八条规定的,处五百元以上二千元以下罚款;
  (三)违反第十二条第一项规定的,责令限期改正,逾期未改正的,处五千元以上一万元以下罚款;
  (四)违反第十三条、第十七条规定的,处三千元以上五千元以下罚款;
  (四)违反第二十条第二款规定的,责令限期改正,逾期未改正的,处五千元以上一万元以下罚款。
  第二十五条 违反本规定,涉及其他行政管理部门权限的,由有关行政管理部门依法处理。
  第二十六条 道路运输管理机构有下列行为之一的,由道路运输主管部门责令改正,给予通报批评;对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予处分:
  (一)未对道路货运市场进行监督检查,或者进行监督检查未按照职责权限和法定程序进行的;
  (二)未按期对道路货运市场经营行为、安全生产、服务质量等进行考核,以及未将考核结果向社会公布的;
  (三)未建立投诉、举报处理制度,未公开投诉、举报电话、通讯地址和电子邮件信箱,以及未及时答复投诉、举报的;
  (四)其他玩忽职守、滥用职权、徇私舞弊行为的行为。

第七章 附则

  第二十七条 本规定自2013年1月1日起施行。




关于印发中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则的通知


国食药监注[2007]213号

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):

  为规范和指导中药、天然药物研究工作,保证研发质量,国家局组织制定了《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——对主要研究结果的总结及评价》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药理毒理研究资料综述》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临床试验资料综述》,现予印发,请参照执行。


                            国家食品药品监督管理局
                            二○○七年四月十五日


       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
            ——对主要研究结果的总结及评价

                  目 录

  一、概述
  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1品种概况
  1.2主要研究结果总结
  1.3综合分析与评价
  2.申请生产
  2.1品种概况
  2.2主要研究结果总结
  2.3综合分析与评价
  (二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.品种概况
  2.主要研究结果总结
  3.综合分析与评价
  三、参考文献
  四、著者

       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
            ——对主要研究结果的总结及评价

  一、概述
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价》(简称指导原则),是根据《药品注册管理办法》等相关要求而制订。
  本指导原则针对中药、天然药物研发立题目的与依据、主要研究结果的总结、综合分析与评价等方面,对申报资料格式与内容进行规范并做出一般性的要求。该资料是对药学、药理毒理和临床研究综述资料的进一步总结和提炼,强调对各项研究结果及其相互联系的综合分析与评价。注册申请人需在“安全、有效、质量可控”这一药物研究和技术评价共同遵守的原则指导下,对申报品种进行综合分析与评价,以期得出科学、客观的结论。
  不同注册分类的药品资料的撰写可参照本指导原则的一般要求,并结合品种的特点,在具体内容上有所侧重或取舍。
  本指导原则分为中药、天然药物新药申请和已有国家标准的中成药和天然药物制剂的申请两部分。中药、天然药物新药申请部分又分为申请临床和申请生产两部分。

  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1.品种概况
  简述基本情况,包括:
  药品名称和注册分类。如有附加申请,需进行说明。
  处方(组成、剂量)、剂型、辅料组成、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。以新的有效部位或有效成分制成的制剂,应说明有效部位或有效成分及其临床拟用剂量确定的依据。原料药、辅料的质量标准出处。是否有贵细药材、濒危药材,是否对原料来源进行过调研。
处方来源,申报的功能主治(适应症),用法用量及折合原料药量〔临床拟用量,按60kg体重计算的g(mg)/kg或g(mg)原药材/kg〕、用药特点,拟定疗程。
  如为改变给药途径、改变剂型的品种,则需简要说明拟改剂型、给药途径的合理性依据,说明原标准出处,比较现标准与原标准的功能主治、日用原料药量是否一致。
  是否有临床应用史,有无不良反应报道,相关的研究进展情况。
  简述研发背景和研发过程,包括知识产权方面内容。
  申报单位、全部试验单位(分别描述药学、药理毒理及临床试验单位)。

1.2.主要研究结果总结
  1.2.1 药学
  简述制法及工艺参数、中试研究结果和质量检测结果。若为改剂型的品种,说明现工艺和原工艺的异同及参数的变化情况。
  简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果。阐述对毒性成分等的控制方法。说明含量测定指标、方法及含量限度。
  简述稳定性考察方法及结果,说明直接接触药品的包装材料和容器。

  1.2.2 药理毒理
  简述药效学试验结果,重点说明支持功能主治(适应症)的试验结果。
  简述一般药理学的试验结果。
  简述急性毒性试验的主要结果,重点描述毒性反应,提供半数致死量(LD50)、最大耐受量(MTD)或最大给药量。
  简述长期毒性试验的主要结果,包括受试动物,剂量组别,给药途径,给药周期,安全剂量、中毒剂量、毒性作用靶器官以及毒性反应可逆程度等。
  简述致突变、生殖毒性、致癌试验结果。
  简述过敏性、溶血性、刺激性及依赖性试验结果。
  简述动物药代动力学(吸收、分布、代谢与排泄)的特征,提供主要的药代动力学参数。

  1.2.3 临床
  简述处方来源、应用、筛选或演变过程,说明处方合理性的依据。如按中医理论组方,应简述处方中君、臣、佐、使及各自功用,如有相关的临床应用经验,还应简述原临床适应病症、用法、用量、疗程、疗效及特点和安全性情况。
  简述拟选择适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题;申请注册药物的特点和拟临床定位。
  简述临床试验计划。若有不同期或阶段的临床试验,需要考虑不同试验的联系和区别,可围绕拟选适应病症,结合受试药物的特点,分析试验设计的合理性。如申请减或免临床研究,需说明理由。

  1.3.综合分析与评价
  根据研究结果,结合立题依据,对质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品研究结果的基础上,整体把握申报品种对拟选适应病症的有效性和临床应用的安全性。综合分析药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联,权衡临床研究的风险/受益情况,为是否或如何进行临床研究提供支持和依据。

  1.3.1 质量可控性
  根据处方组成、既往的临床应用经验和/或处方各组成药物临床应用背景以及现代研究进展,结合所拟定的适应病症,评价剂型选择、制备工艺及质量标准的合理性,分析工艺研究、质量标准研究与药品安全、有效的相关性,综合评价质量可控性。

  1.3.2 安全性
  根据中医理论、既往的临床应用经验、处方中各组成药物临床应用背景、现代研究进展以及拟选适应病症,结合药效学、毒理学及药代动力学等试验结果,对其安全性进行综合分析和判断。
  根据药效学、毒理学及药代动力学等试验结果,明确安全剂量、中毒剂量、毒性靶器官及毒性反应可逆程度,分析药效学有效剂量与毒理学安全剂量的关系,以及与临床拟用剂量的倍数关系,判断安全范围,提示临床可能的不良反应和应关注的监测指标(包括安全性指标和药代动力学参数),综合评价安全性。
  处方中含有毒性药材或毒性成分时,应结合工艺、质量标准研究情况,分析药学研究与毒理学研究的相关性,综合评价安全性。
  当毒理学研究出现了与处方组成药物特点不相符合、难以解释的毒性反应时,应结合药学研究等情况和文献资料,分析其毒性产生的可能原因,综合评价安全性。

 1.3.3 有效性
  从中医理论、既往的临床应用经验、处方各组成药物临床应用背景、现代研究进展,药效学试验结果与临床拟选择适应病症的关系等方面,对申报品种的有效性进行综合分析和判断。
  根据药效学试验结果说明有效剂量和/或起效剂量,为拟定临床试验剂量提供参考。如有药代动力学试验结果,应结合药效学试验结果,为拟定临床试验剂量与用药间隔提供参考。
  综合评估申报品种对拟选适用人群的可能受益情况,评估可能存在的问题或风险以及预防措施。经过科学、合理的分析,做出其能否进行临床试验的评价。

  2.申请生产
  2.1.品种概况
  简要介绍申报品种的基本情况,包括:
  药品名称和注册分类。如有附加申请,需进行说明。
  处方(组成、剂量)、剂型、辅料组成、制成总量及规格。明确处方中是否含有十八反、十九畏及毒性药材。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。原药材、辅料的质量标准出处。
  处方来源,功能主治(适应症)。处方中君、臣、佐、使及各自功用(如非按照中医理论组方,可略)。用法用量、用药特点。
  适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题;简述与国内外已上市同类品种的比较,申请注册药物的特点和临床定位。
  如为改变给药途径、改变剂型的品种,则需简要说明所改剂型、给药途径的合理性依据,说明原标准出处,比较现标准与原标准的功能主治、日用原料药量是否一致。
  是否有临床应用史,有无不良反应报道。
  临床批件情况(获批件号和批准时间,批件中“审批结论”具体内容及完成情况)。
  临床试验时间、临床试验病症、病例数。
  临床试验负责单位,临床试验参加单位数目。

  2.2.主要研究结果总结
  2.2.1 药学
  简述临床研究期间补充完善的药学研究结果。
  明确临床研究前、后制备工艺的一致性。对于改剂型品种,说明现工艺和原工艺的异同。
  简述质量标准内容及拟定的含量限度。说明非法定来源的对照品是否提供了法定部门的标定结果。
  简述稳定性研究方法及结果。拟定的有效期。

  2.2.2 药理毒理
  简述临床研究期间补充完成的药理毒理研究结果。
根据药效学、毒理学和药代动力学试验结果,简述其药理毒理作用和药代动力学过程。
  简述安全性试验得出的对临床试验安全性观察具有参考价值的结论。

  2.2.3 临床
  简述试验主要目的,随机、对照、盲法的设计与实施,诊断标准、纳入标准和排除标准关键内容,观察指标,疗效标准和评价方法;给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定;质量控制、数据管理及统计分析评价。影响疗效评价主要因素的组间均衡性分析。
  简述临床试验有效性结果。应综合考虑以下因素:受试人群特征,包括人口统计学特征,疾病分级、其他潜在的重要变异,排除人群,特殊人群,讨论受试人群和上市后可能用药人群的区别;病例入选情况,研究观察周期,研究终点的选择是否合理;研究结果的临床价值/意义。
  描述临床试验安全性结果。特别注意非预期的不良反应及不能肯定与试验药物无关的不良事件及其程度和转归。
  简述试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。
  若有不同期或阶段的临床试验,需要考虑不同试验的联系和区别,可围绕适应症结合受试药物的特点,分析试验设计的合理性与试验结果的可靠性。

2.3.综合分析与评价
  应将研究过程中的思路、方法、体会更多的体现在综合评价中,以突出申报品种的特点。根据研究结果,结合立题依据,对其的质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品研究结果的基础上,整体把握对所选适应人群的有效性和安全性。综合分析药品研发过程中药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联。在临床试验的合法性、设计的合理性评价的基础上,对所选适用人群的受益情况及临床应用后可能存在的问题或风险作出综合评估。

  2.3.1 质量可控性
  从质量可控的角度出发,分析质量标准的质控指标及限度与原料药、工艺及稳定性之间的关系,评价质量标准与安全性及有效性的联系。若毒理或临床研究中出现明显的毒性或不良反应,应进一步分析原因,说明相应的解决方法。

  2.3.2 安全性
  以临床试验结果为依据,结合受试人群特征及药理毒理试验结果,综合评价申报品种的安全性,归纳不良反应、注意事项和禁忌、特殊人群以及药物相互作用。分析可能的高风险人群。分析安全性问题对申报品种临床广泛应用的可能影响。
  说明非预期的安全性问题并予以分析,同时还应说明是否对临床试验中出现的非预期不良反应进行了进一步的非临床安全性研究。
  当临床研究出现不良反应或者出现无法确定与申报品种因果关系的不良事件时,要回溯药理毒理试验结果,并结合中医理论、既往的临床应用经验、处方组成药物临床应用背景、现代研究进展,对其安全性进行综合分析和判断,为临床安全用药提供参考。

  2.3.3 有效性
  以临床试验结果为依据,针对临床试验所选受试人群的特点,分析申报品种的疗效及特点。明确功能主治(适应症)。
  评价整个试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。
  综合评估对所选适用人群的受益情况,评估广泛临床应用后可能存在的问题或风险以及预防措施。

  (二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.品种概况
  简要介绍申报品种的基本情况,包括:
  药品名称、国家标准的出处,申报品种的处方(组成、剂量)、剂型、辅料、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。说明处方、日用原料药量与已有国家标准药品的一致性。是否附加申请非处方药。
  申报单位。

  2.主要研究结果总结
  2.1.药学
  说明生产工艺与原工艺的一致性。简述中试研究结果和质量检测结果。
  说明原料、辅料法定标准出处。
  简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果,说明含量测定指标、方法及含量限度。对新增或修订的内容应予说明。
  简述稳定性考察方法及结果,说明直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件及拟定的有效期。

  2.2.药理毒理
  根据需要提供相关研究结果。

  2.3.临床
  质量标准及说明书中处方、功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项是否与已有国家标准药品一致,如有修改之处,需说明理由。简述原药品不良反应报道。【成份】或【主要成份】中药味是否按照国家食品药品监督管理局公布的顺序排列。如附加申请非处方药,提供的说明书是否按照国家食品药品监督管理局批准的非处方药说明书格式和内容修订。
  如需要进行临床研究,参考新药的格式和要求。

  3.综合分析与评价
  围绕药学、药理毒理以及临床等方面研究结果与已有国家标准药品进行比较、分析,评价与已有国家标准药品日用原料药量、工艺等方面的一致性,如有修改,应说明理由。同时,说明质量标准的完善情况。

  三、参考文献
  1.ICHharmonisedtripartiteguideline.OrganizationoftheCommonTechnicalDocumentfortheregistrationofpharmaceuticalsforhumanuseM4.

  四、著者
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则》课题研究组

 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
               ——药学研究资料综述

                  目 录

  一、概述
  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1主要研究结果总结
  1.2分析与评价
  2.申请生产
  2.1主要研究结果总结
  2.2分析与评价
  (二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.主要研究结果总结
  2.分析与评价
  三、参考文献
  四、著者


       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
               ——药学研究资料综述

  一、概述
  中药、天然药物药学研究资料综述撰写格式和内容的技术指导原则(简称指导原则),是根据《药品注册管理办法》等相关要求而制订。
  本指导原则的制订旨在指导申请人规范对药学研究综述资料的撰写,引导申请人对药学研究结果及药学与药理毒理、临床等相关研究之间的相互联系进行分析与评价,关注药品研究的科学性和系统性,从而提高药品研究开发的水平。
  药学研究内容包括原料药〔包括药材(含饮片)、提取物(含有效部位、有效成分)、化学药等〕的鉴定与前处理、剂型选择、制备工艺研究、中试研究、质量研究及质量标准的制订、稳定性研究(包括直接接触药品的包装材料或容器的选择)等。药学研究资料综述则是申请人对所进行的药学研究结果的总结、分析与评价。
  本指导原则主要内容包括:新药申请和已有国家标准的中药、天然药物的申请;新药申请又包括申请临床研究和申请生产。

  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1.主要研究结果总结

  1.1.1 剂型选择及规格的确定依据
  根据试验研究结果和/或文献,简述剂型选择及规格确定的依据。

  1.1.2 制备工艺的研究
  简述制剂处方和制法。若为改变剂型品种,还需简述现工艺和原工艺的异同及有关参数的变化情况。
  简述制备工艺参数及确定依据,如:提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型工艺的试验方法、考察指标、辅料种类和用量等。
  简述中试研究结果和质量检测结果,包括批次、投料量、辅料量、中间体得量(率)、成品量(率)。说明成品中含量测定成分的实际转移率。
评价工艺的合理性,分析工艺的可行性。

1.1.3 质量研究及质量标准
  原料药、辅料的质量标准:
  说明原料药、辅料法定标准出处。简述原料药新建立的质量控制方法及含量限度。无法定标准的原料药或辅料,说明是否按照相关技术要求进行了研究及申报,简述结果。
说明是否建立了中间体的相关质量控制方法,简述检测结果。
  成品质量标准:
  鉴别:简述质量标准中列入的鉴别项目、方法及结果,包括所采用的鉴别方法、鉴别药味、对照药材和/或对照品、阴性对照结果、方法是否具有专属性。对未列入质量标准的药味说明不列入质量标准(草案)正文的原因。说明对照品和/或对照药材的来源。
  检查:说明检查项目、检查依据、检查方法及结果。并简述与安全性有关的指标是否建立了质量控制方法和限度,如:重金属及有害元素、有机溶剂残留量、农药残留量、黄曲霉毒素、大孔树脂残留物等。
  浸出物测定:说明是否建立了浸出物测定方法,简述检测结果。
  含量测定:说明含测指标的确定依据、方法学研究结果、样品测定的批次、含量限度制定的依据、对照品的来源及纯度等。
  说明非法定来源的对照品是否按照相关技术要求进行了研究,简述研究结果。
  简述样品的自检结果。
  评价所制订质量标准的合理性和可控性。

  1.1.4 稳定性研究
  简述稳定性考察结果,包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。需要进行影响因素考察的,还需简述影响因素的考察结果。评价样品的稳定性。

  1.2.分析与评价
对剂型选择、工艺研究、质量控制研究、稳定性考察的结果进行总结,分析各项研究结果之间的联系。结合临床应用背景、药理毒理研究结果及相关文献等,分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评价工艺合理性、质量可控性,初步判断稳定性。

  2.申请生产
  2.1.主要研究结果总结
  2.1.1 临床批件情况
简述临床批件内容,包括:批件号、批准时间、要求完成的内容等。简述针对批件要求所进行的研究结果。

  2.1.2 生产工艺
  明确临床研究前、后制备工艺的一致性。
  若确需改变,说明改变的时间、内容及合理性,是否按照有关法规进行了申报。
简述中试样品的批次、规模、质量检查结果等,说明工艺是否稳定、合理、可行。

  2.1.3 质量研究及质量标准
  简述质量标准较临床前是否有完善和/或提高,并说明其内容及依据。
  简述质量标准的主要内容。说明含量测定的批次、拟定的含量限度及确定依据。说明对照品的来源及纯度等。
  说明非法定来源的对照品是否提供了法定部门的标定结果。

  2.1.4 稳定性研究
  简述稳定性研究结果,包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。评价样品的稳定性,拟定有效期及贮藏条件。

  2.1.5 说明书、包装、标签
  明确直接接触药品的包装材料和容器,说明是否提供了其注册证和质量标准。简述说明书、包装、标签中【成分】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。

  2.2.分析与评价
  对制备工艺、质量控制、稳定性研究的结果进行总结,分析各项研究结果之间的联系。结合临床研究结果等,分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评价工艺可行性、质量可控性和药品稳定性。

(二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.主要研究结果总结
  1.1 生产工艺
  简述生产工艺与原工艺的一致性。说明其工艺参数及确定依据。
  简述中试生产样品的批次、规模、中间体得量(率)、成品量(率)等。

  1.2.质量研究及质量标准
  参照新药申请要求。
  简述质量标准的主要内容,说明质量标准较原标准是否有完善和/或提高,对新增或修订的内容予以说明。

  1.3.稳定性研究
  简述稳定性研究结果,包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。评价药品的稳定性,拟定有效期及贮藏条件。

  1.4.说明书、包装、标签
  明确直接接触药品的包装材料和容器,说明是否提供了其注册证和质量标准。简述说明书、包装、标签中【成分】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。

  2.分析与评价
与已有国家标准药品比较,说明日用原料药量、工艺的一致性,说明质量标准的完善情况。评价质量可控性和药品稳定性。

  三、参考文献
  1.药品审评中心.2004年度药物研究技术指导原则起草和修订工作方案
  2.中药新药研究的技术要求.国家药品监督管理局.1999年

  四、著者
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》课题研究组

中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
              ——药理毒理研究资料综述

                  目 录

  一、概述
  二、撰写格式和内容
  (一)主要研究结果总结
  1.研发背景
  2.主要药效学试验
  3.一般药理学试验
  4.急性毒性试验
  5.长期毒性试验
  6.过敏性、溶血性、局部刺激性和依赖性试验
  7.致突变试验
  8.生殖毒性试验
  9.致癌试验
  10.动物药代动力学试验
  (二)分析与评价
  1.有效性分析及评价
  2.安全性分析及评价
  3.药代动力学特征分析及评价
  4.药理毒理综合分析及评价
  5.药理毒理与其它专业间的相关性分析
  三、参考文献
  四、著者


       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
              ——药理毒理研究资料综述

  一、概述
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—药理毒理研究资料综述》(简称指导原则),是根据《药品注册管理办法》等相关要求,结合我国中药、天然药物研发的实际情况而制订。
  本指导原则旨在规范中药、天然药物药理毒理综述资料的格式和内容,引导和提高药品注册申请人对新药研发过程及结果的综合分析能力和自我评价意识。
  本指导原则根据中药、天然药物注册分类不同类别及药理毒理申报资料的要求,对申报临床的药理毒理综述资料统一进行规范。撰写时可按《药品注册管理办法》附件一中申报项目的不同要求撰写相应的内容。
  本指导原则主要内容包括主要研究结果的综述以及分析与评价两大部分。

  二、撰写格式和内容
  (一)主要研究结果总结
  对主要研究结果的总结建议按以下内容进行全面、简要的描述,建议对药效学和毒理学研究结果以列表的形式进行归纳总结,不宜对试验结果进行简单罗列,不必列出具体试验数据等。

1.研发背景
  简要说明文献情况。如果有临床应用史,需描述有无不良反应报道及相关的研究进展情况。
  简要说明前期是否进行过基础研究或筛选研究(主要指药效学筛选研究,如配伍或配比筛选等)。若有相关研究,简述主要研究结果。
  简要说明是否有相关研究成果(奖项、论文、专利等)。

  2.主要药效学试验
  2.1.试验方法和结果总结
  简要说明所选择的实验模型及其用于评价受试物功能主治的依据,重点描述主要药效学试验结果。可按照先主要、后次要,先体内、后体外的顺序描述,主要包括:动物、剂量组别(给药途径、剂量、频次、时间,与临床拟用量的倍数关系等)、对照组设立及主要试验结果等。建议将试验结果以列表方式表示(参见表1),也可自行设计表格。

              表1 主要药效学试验总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 模型/方法 途径    给药情况    起效剂量 与临床拟    主要试验结果
             剂量/浓度 频次/时间      用量的关系 (有明确作用的结果)
────────────────────────────────────────────
  1
  2
  3
......
────────────────────────────────────────────
  2.2 作用机制的研究
  若对受试物进行了有关作用机制的研究,简述其主要研究结果。
  若有相应的国内、外文献报道,简要描述主要文献结果。

  3.一般药理学试验
  简要描述动物、剂量组别(给药途径、剂量、频次、时间,相当于药效学剂量或临床拟用量的关系)及主要试验结果等。建议将试验结果以列表方式表示(参见表2),也可自行设计表格。

                 表2 一般药理学试验总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 动物    给药情况     与药效学起效剂量/       主要试验结果
     选择 途径 剂量 频次/时间  临床拟用量的关系
────────────────────────────────────────────
精神神经系统:
 一般行为
 自主活动
 机能协调
 催眠协同
  其它
────────────────────────────────────────────
心血管系统
 呼吸系统
  其它
────────────────────────────────────────────

  4.急性毒性试验
  简要描述不同种属动物及不同给药途径的急性毒性试验,包括动物、给药途径和给药剂量(与临床拟用剂量的倍数关系)。对试验结果的描述应包括:毒性反应(毒性反应类型及程度,出现时间、持续时间及恢复时间,出现毒性的最低剂量及剂量-毒性关系);死亡情况(濒死动物症状,死亡时间,解剖及病理检查);观察期结束时的肉眼或病理(肉眼观察有变化时)检查情况;半数致死量(LD50)或最大耐受量(MTD)等。尽量描述性别差异及毒性靶器官,并分析可能的致死原因。

  5.长期毒性试验
  简要描述不同种属动物(如啮齿类及非啮齿类)的长期毒性试验,包括动物种属、给药途径、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药周期及恢复期长短、主要观察指标及主要试验结果,如一般表现,体重,进食量,心电图,血液学,尿常规,血生化,骨髓象,脏器重量或系数,组织病理学检查;动物死亡情况,包括濒死症状、死亡动物检测结果;及其他检查结果等。
明确无毒剂量、中毒剂量及毒性靶器官,剂量-毒性及时间-毒性关系。
如果进行了毒代动力学研究,则应描述相应的试验方法和结果。

  6.过敏性、溶血性、局部刺激性和依赖性试验
  6.1.过敏性试验(全身主动/被动皮肤过敏试验)
简要描述试验方法,包括动物、剂量组别及对照组(包括阴性及阳性对照)、致敏方式(途径、剂量/浓度、频次、抗血清制备等)、激发方式(途径、剂量/浓度)。简要描述试验结果,包括全身过敏反应的发生率和严重程度、持续及恢复时间、死亡率等,以及被动皮肤过敏反应的抗体稀释度等。

6.2.溶血性试验
  简要描述体外和/或体内试验方法、受试物(是否为临床拟用制剂,批次)、对照组的设立、试验结果(如溶血发生的时间及试管号)。

  6.3.局部刺激性试验

  6.3.1 血管及肌肉刺激性试验
  简要描述试验动物、剂量组别、给药方式(途径、浓度、速度、频次)、观察时间及试验结果(如给药局部的肉眼观察、评分情况及组织病理学检查结果等)。

  6.3.2 皮肤刺激性试验
  简要描述完整及破损皮肤的制备方法、剂量组别及对照组别、给药方式(部位、面积、固定方法、剂量或浓度、给药频次)及试验结果(肉眼观察、评分、组织病理学检查结果,是否有全身毒性表现,毒性发生时间及消退时间等)。

  6.4.依赖性试验
  简要描述身体依赖性试验方法及试验结果,包括自然戒断试验、替代试验、催促试验、诱导试验等。
简要描述精神依赖性试验方法及试验结果,包括自身给药试验等。

  7.致突变试验
  7.1.微生物回复突变试验
  简要描述菌株、剂量组别(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组)、试验方法及试验结果等。

  7.2.染色体畸变试验
  简要描述细胞、剂量组别(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组)、试验方法及试验结果等。

  7.3.微核试验
  简要描述动物、剂量组别(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照)、给药途径、试验方法(如骨髓采样等)及试验结果等。

  8.生殖毒性试验
  8.1.一般生殖毒性试验
  简要描述动物、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药途径、给药时间(如雌雄交配前连续给药时间及交配后继续给药时间)、观察指标及试验结果等。

  8.2.致畸敏感期毒性试验
  简要描述动物、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药途径及时期、观察指标及试验结果等。

  8.3.围产期毒性试验
  简要描述动物、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药途径及时期、观察指标及试验结果等。

  9.致癌试验
  9.1.短期致癌试验
  简要描述不同的试验项目(如哺乳动物培养细胞恶性转化试验、小鼠肺肿瘤诱发短期试验)的细胞或动物、剂量组别、对照组(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照)、给药方式(与细胞接触时间及培养时间,给药途径及时间)及试验结果等。

  9.2.长期致癌试验
  简要描述动物、剂量组别、对照组(包括溶媒或赋形剂对照,空白对照)、给药途径、给药时间及试验结果等。
  对上述毒理学研究结果,建议将试验结果以列表形式表示(参见表3),也可自行设计表格。

                  表3 毒理学研究总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 动物    给药情况     与药效学起效剂量/       主要研究结果
     选择 剂量 途径 频次/时间  临床拟用量的关系
────────────────────────────────────────────
 急性毒性试验
 长期毒性试验
特殊安全性试验
  刺激性
  血管刺激性
  肌肉刺激性
  皮肤刺激性
  .......
   溶血性
   过敏性
  全身主动
  皮肤被动
 依赖性试验
────────────────────────────────────────────
  致突变试验
   回复突变
  染色体畸变
   微核试验
   致畸试验
  一般生殖毒
  致畸敏感期
   围产期
   致癌试验
   短期致癌
   长期致癌
────────────────────────────────────────────
注:根据所进行的试验项目对表中内容进行填写,未进行的试验不必列出。

10.动物药代动力学试验
  简要描述在不同种属动物(如啮齿类及非啮齿类)所进行的药代动力学试验,包括动物、剂量组别、给药途径、动物受试状态(麻醉或清醒)、生物样本测定方法、方法学确证(特异性、灵敏度、精密度、准确度、稳定性等,标准曲线,方法学质控情况等)。简要描述受试物和/或活性代谢物的药代动力学主要结果:吸收(生物利用度)、分布(血浆蛋白结合率、主要分布的组织或脏器)、代谢(主要代谢产物,原形药排泄率<50%的受试物的代谢研究情况)、排泄(主要途径、排泄率、排泄量及各排泄途径的总排泄量)及是否为线性动力学过程,并提供以下主要药代动力学参数:消除半衰期(T1/2)、表观分布容积(Vd)、血药峰浓度(Cmax)、血药达峰时间(Tmax)、血药浓度曲线下面积(AUC)、清除率(CL)等。
  简要描述缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性。
  对需要进行药代动力学研究的复方制剂,应简要描述其药物代谢动力学的相互作用结果。

  (二)分析与评价
  1.有效性分析及评价
重点分析主要药效学试验的量效关系(如起效剂量、有效剂量范围等)及时效关系(如起效时间、药效持续时间或最佳作用时间等),并对药理作用特点及其与功能主治的相关性进行综合评价。

  2.安全性分析及评价
  结合一般药理学试验结果,重点分析急性毒性和长期毒性试验中的毒性剂量反应关系(中毒及/或致死剂量、安全剂量或安全范围)、时间反应关系(毒性反应出现时间、持续时间、恢复时间)、中毒靶器官及毒性反应的可逆程度,或最大耐受量等。
  受试物在试验浓度和/或剂量下是否具有溶血性、过敏性、局部刺激性及依赖性。
分析致突变、生殖毒性及致癌试验中出现的阳性结果的剂量反应关系,明确其毒性作用特点。
  综合分析及评价各项安全性试验结果之间的相关性,种属和性别的差异性。如急性毒性试验之间、长期毒性试验之间、以及急性与长期毒性试验之间的毒性反应和靶器官的相关性;静脉注射的长期毒性试验与过敏性、溶血性及局部刺激性试验结果的相关性;体外试验与体内试验结果的相关性;啮齿类和非啮齿类动物毒性反应的差异性等。

  3.药代动力学特征分析及评价
  重点分析受试物和/或活性代谢物的药代动力学特征,如吸收速率和程度、药物分布的主要脏器、消除的主要途径、与血浆蛋白的结合程度等。评价受试物剂量与药代动力学参数的关系(是否为线性动力学过程)。
  分析与评价缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性,以及复方制剂的药代动力学相互作用特性。

  4.药理毒理综合分析及评价
  分析主要药效学起效剂量与毒理学安全剂量的倍数关系,与临床拟用量的倍数关系,初步判断其安全范围。
  分析药效学、毒理学与药代动力学结果之间的相关性。如药效作用部位、毒性靶器官及受试物分布和/或消除途径之间的关系,吸收速率与起效时间的关系,作用维持时间与药物消除速率的关系。
  若试验结果之间、试验结果与文献报道之间相互矛盾,应分析其可能原因。

  5.药理毒理与其他专业间的相关性分析
  5.1.与药学研究的相关性分析
  综合分析有效性和安全性与处方、工艺及质量标准之间的关系。
  当毒理学研究出现了与处方中药材特点不相符合、而又难以解释的毒性反应时,应结合制备工艺,分析其毒性产生的可能原因,并阐明工艺的合理性。
  总之,应结合药效学和毒理学研究结果,对所有可能影响有效性或引起安全性方面担忧的药学方面的因素加以考虑和分析。

  5.2.与临床研究的相关性分析
  分析药效学试验结果与拟定的功能主治的关系,主要药效学有效剂量或起效剂量与拟定的临床试验剂量的关系。
  分析毒理学安全剂量与I期临床初始剂量的关系,提示供临床参考的毒性反应、毒性靶器官、中毒剂量和临床研究期间需监测的指标等。
  分析动物药代动力学研究结果对临床人体药代动力学研究的参考意义。

  三、参考文献
  1.药品审评中心.2004年度药物研究技术指导原则起草和修订工作方案
  2.2003年度中药、天然药物和化学药物有效性及安全性方面相关的指导原则(包括一般药理、急性毒性、长期毒性、溶血性刺激性、免疫毒性、药代动力学等)
  3.中药、天然药物药理毒理专业审评意见撰写规范
  4.中药、天然药物药代动力学会议纪要
  5.新药申报资料形式审查要点

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